Cơ chế cốt lõi của mất ngủ là tăng hưng phấn (hyperarousal). Khi căng thẳng, lo âu hay trầm cảm kéo dài, hệ thần kinh giao cảm vẫn hoạt động vào ban đêm khiến não duy trì chế độ cảnh giác, đồng thời sự tiết melatonin bị ức chế nên chính tín hiệu vào giấc ngủ trở nên yếu đi. Thêm vào đó, tiếp xúc ánh sáng mạnh vào đêm khuya, giờ ngủ thất thường, dùng caffeine và rượu khiến đồng hồ giấc ngủ bên trong càng rối loạn. Các bệnh lý cơ thể như đau mãn tính hay rối loạn tuyến giáp cũng thường gây mất ngủ.